El tratamiento con bifosfonatos mejora la calidad de vida en pacientes con diagnóstico de osteogénesis imperfecta / Treatment with bisphosphonates improves the quality of life in patients with diagnosis of osteogenesis imperfecta

Resumen: Introducción: La osteogénesis imperfecta (OI) es un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias, las cuales cursan con la presencia de fragilidad ósea, fracturas frecuentes, deformidades óseas y talla baja. El tratamiento con bifosfonatos en los pacientes con diagnóstico de OI ha demostrado un decremento en la frecuencia de fracturas, así como una mejoría en la densidad ósea vertebral. Existe poca evidencia sobre la calidad de vida en pacientes con OI posterior al tratamiento con bifosfonatos. ¿Los bifosfonatos mejoran la calidad de vida de los pacientes con OI? Material y métodos: Se trata de un ensayo prospectivo, de intervención deliberada, ensayo clínico autocontrolado. Nueve pacientes que se encontraban entre las edades de dos y 13 años con diagnóstico de OI fueron tratados con ácido zolendrónico. Se realizó una medición de la calidad de vida en los pacientes previa y posteriormente. Para la medición de la calidad de vida de los pacientes utilizamos la encuesta de calidad de vida PedsQL 4.0 que fue aplicada tanto a los niños como a los padres. Resultados: En la encuesta de calidad de vida efectuada a los padres se observó un incremento en las cuatro dimensiones evaluadas. En la encuesta realizada a los niños se apreció un aumento en dos dimensiones. El número de fracturas disminuyó posterior al tratamiento. Conclusiones: Existe una correlación entre la disminución del número de fracturas y la percepción que tienen tanto los padres como los niños en la calidad de vida posterior al tratamiento con bifosfonatos.

Abstract: Introduction: Osteogenesis imperfeta (OI) is defined as a heterogeneous group of hereditary diseases, which present with the presence of bone fragility, frequent fractures, bone deformities and short stature. Treatment with biphosfonates in patients with diagnosis of OI has shown a decrease in the frecuency of fractures, as well as an improvement in vertebral bone density. There is little evidence on quality of life in patients diagnosed with OI treated with bisphosphonates, Therefore this study evaluated the quality of life of patients diagnosed with OI after treatment with bisphosphonates. Material and methods: It is a prospective, deliberate intervention, self-controlled clinical trial. Nine patients with ages between two and thirteen ages and diagnosed with OI were treated with Zolendronic, a quality of life measurement was performed in the patients before and after the application. For measuring the quality of life in the patients we used the PedsQL 4.0 quality of life survey that was applied to both children and parents. Results: In the quality of life survey performed on the parents, an increase was observed in the four dimensions evaluated. In the survey made on the children two dimensions showed a significant increase. The number of fractures decreased after the treatment. Conclusions: There is a correlation between the decrease in the number of fractures and the perception that both parents and children have in the quality of life after treatment with bisphosphonates.

Mecanismos involucrados en la fragilidad ósea en diabetes mellitus / Mechanisms involved in the bone fragility in diabetes mellitus

La diabetes es una enfermedad crónica asociada con importantes comorbilidades. El sistema esquelético parece ser un objetivo adicional de daño mediado por diabetes. Se acepta que la diabetes tipo 1 y tipo 2 se asocian con un mayor riesgo de fractura ósea. Varios estudios han demostrado que los cambios metabólicos causados por la diabetes pueden influir en el metabolismo óseo disminuyendo la calidad y la resistencia del hueso. Sin embargo, los mecanismos subyacentes no se conocen por completo pero son multifactoriales y, probablemente, incluyen los efectos de la obesidad, hiperglucemia, estrés oxidativo y acumulación de productos finales de glicosilación avanzada. Estos darían lugar a un desequilibrio de varios procesos y sistemas: formación de hueso, resorción ósea, formación y entrecruzamiento de colágeno. Otros factores adicionales como la hipoglucemia inducida por el tratamiento, ciertos medicamentos antidiabéticos con un efecto directo sobre el metabolismo óseo y mineral, así como una mayor propensión a las caídas, contribuirían al aumento del riesgo de fracturas en pacientes con diabetes mellitus. Esta revisión tiene como objetivo describir los mecanismos fisiopatológicas subyacentes a la fragilidad ósea en pacientes diabéticos. (AU)

Diabetes is a chronic disease associated with important comorbidities. The skeletal system seems to be an additional target of diabetes mediated damage. It is accepted that type 1 and type 2 diabetes are associated with an increased risk of bone fracture. Several studies have shown that metabolic changes caused by diabetes can influence bone metabolism by decreasing bone quality and resistance. However, the underlying mechanisms are not completely known but they are multifactorial and probably include the effects of obesity, hyperglycemia, oxidative stress and accumulation of advanced glycosylation end products. These would lead to an imbalance of several processes and systems: bone formation, bone resorption, formation and collagen crosslinking. Other additional factors such as treatment-induced hypoglycemia, certain antidiabetic medications with a direct effect on bone and mineral metabolism, as well as an increased propensity for falls, would contribute to the increased risk of fractures in patients with diabetes mellitus. This review aims to describe the pathophysiological mechanisms underlying bone fragility in diabetic patients. (AU)

Zoledronic acid effect on bone of growing rats / Efecto del ácido zoledrónico en el hueso de ratas en crecimiento

Zoledronic acid (ZA) is an antiresorptive drug used in children with bone diseases like osteogenesis imperfecta, juvenil osteoporosis, fibrous dysplasia and primary bone tumors. The aim of the present study was to evaluate the effects of ZA dose accumulation on growing bone during different periods of treatment in normal rats. Methods: A 4x2 factorial design was used to study the effect of the dose of ZA (D: 0-2.5-12.5-25 µg Z/kg body weight/s.c. weekly) and the length of treatment (T: 15-30 days) in normal female Sprague Dawley rats. Bone morphometric, histomorphometric, densitometric and biomechanical studies were performed. Results: Femoral length and cross-sectional area were affected by both D and T. A significant interaction between D and T was observed in length with a lower value at higher dose and 30 days of treatment. Growth plate of the tibia showed a decrease in total thickness with D and T. Histomorphometric and connectivity parameters of trabecular bone were significantly increased with D and several parameters were also affected by T. Cortical bone strength was increased only with T. Biomechanical parameters of trabecular bone showed significant interaction with greater effect at higher D and T. Conclusion: Even though a mild negative effect of the highest dose of ZA on linear and appositional growth was observed, the other bone parameters evaluated were improved. A careful risk/benefit analysis would lead us to conclude that the mild deleterious effects of ZA during growth are outweighed by the benefit obtained with treatment. (AU)

El ácido zoledrónico (AZ) es un fármaco antirresortivo utilizado en niños con enfermedades óseas como osteogénesis imperfecta, osteoporosis juvenil, displasia fibrosa y tumores óseos primarios. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de las dosis acumuladas de AZ en el hueso en crecimiento de ratas hembras normales durante diferentes períodos de tratamiento. Métodos: se utilizó un diseño factorial de 4x2 para estudiar el efecto de la dosis de AZ (D: 0-2,5-12,5-25 µg Z / kg de peso corporal /sc semanalmente) y el período de tratamiento (T: 15-30 días) en ratas Sprague Dawley. Se realizaron estudios óseos morfométricos, histomorfométricos, densitométricos y biomecánicos. Resultados: la longitud y el área de sección transversal del fémur se vieron afectadas tanto por D como por T. Se observó una interacción significativa entre D y T en la longitud obteniéndose un valor más bajo a la dosis más alta y a 30 días de tratamiento. El cartílago de crecimiento de la tibia mostró una disminución en el espesor total con D y T. Los parámetros histomorfométricos y de conectividad del hueso trabecular aumentaron significativamente con D y varios parámetros también se vieron afectados por T. La fortaleza ósea cortical aumentó solo con T. Los parámetros biomecánicos del hueso trabecular mostraron una interacción significativa con un mayor efecto a mayor D y T. Conclusión: a pesar que se observó un leve efecto negativo de la dosis más alta de AZ sobre el crecimiento lineal y aposicional, el resto de los parámetros óseos evaluados mejoraron. Un análisis cuidadoso del riesgo /beneficio permite concluir que los efectos negativos leves del AZ durante el crecimiento son superados por el beneficio obtenido con el tratamiento. (AU)

Raloxifene neutralizes bone brittleness induced by anti-remodeling treatment and increases fatigue life through non-cell mediated mechanisms / El raloxifeno invierte fragilidad ósea inducida por el tratamiento anti-remodelación y aumenta la resistencia a la fatiga a través de mecanismos mediados no celulares

Pre-clinical data have shown that tissue level effects stemming from bisphosphonateinduced suppression of bone remodeling can result in bone that is stronger yet more brittle. Raloxifene has been shown to reduce bone brittleness through non-cellular mechanisms. The goal of this work was to test the hypothesis that raloxifene can reverse the bone brittleness resulting from bisphosphonate treatment. Dog and mouse bone from multiple bisphosphonate dosing experiments were soaked in raloxifene and then assessed for mechanical properties. Mice treated with zoledronate in vivo had lower post-yield mechanical properties compared to controls. Raloxifene soaking had significant positive effects on select mechanical properties of bones from both vehicle and zoledronate treated mice. Although the effects were blunted in zoledronate bones relative to vehicle, the soaking was sufficient to normalize properties to control levels. Additional studies showed that raloxifene-soaked bones had a significant positive effect on cycles to failure (+114%) compared to control-soaked mouse bone. Finally, raloxifene soaking significantly improved select properties of ribs from dogs treated for 3 years with alendronate. These data show that ex vivo soaking in raloxifene can act through non-cellular mechanisms to enhance mechanical properties of bone previously treated with bisphosphonate. We also document that the positive effects of raloxifene soaking extend to enhancing fatigue properties of bone. (AU)

Los datos preclínicos han demostrado que los efectos a nivel de tejido que se derivan de la supresión del remodelado óseo inducida por bifosfonatos puede dar como resultado un hueso que es más fuerte pero más frágil. Está comprobado que el raloxifeno reduce la fragilidad ósea a través de mecanismos no celulares. El objetivo de este trabajo fue probar la hipótesis de que el raloxifeno puede revertir la fragilidad ósea resultante del tratamiento con bifosfonatos. Se emplearon huesos de perro y ratón de múltiples experimentos con diferentes dosis de bifosfonatos los cuales fueron sumergidos en raloxifeno y luego se evaluaron sus propiedades mecánicas. Ratones tratados con zoledronato in vivo mostraron propiedades mecánicas post-rendimiento más bajas en comparación con los controles. Luego de sumergirlos en raloxifeno se observaron efectos positivos significativos en algunas propiedades biomecánicas tanto en los huesos de ratones tratados con vehículo como con zoledronato. Aunque los efectos se atenuaron en los huesos tratados con zoledronato en relación con los tratados con vehículo, el raloxifeno fue suficiente para normalizar las propiedades a niveles basales. Estudios adicionales mostraron que los huesos sumergidos en raloxifeno tuvieron un efecto positivo significativo en los ciclos de fractura (+ 114%) en comparación con los huesos de ratón sumergido en vehículo. Finalmente, el raloxifeno mejoró significativamente las propiedades de costillas de perros tratados durante 3 años con alendronato. Estos datos muestran que la inclusión ex vivo en raloxifeno puede actuar a través de mecanismos no celulares para mejorar las propiedades mecánicas de huesos previamente tratado con bifosfonatos. También documentamos que los efectos positivos del raloxifeno mejoran las propiedades de fatiga del hueso. (AU)

Bifosfonatos, conexinas y apoptosis de osteoblastos y osteocitos: nuevo mecanismo de acción con implicancias terapéuticas / Bisphosphonates, connexins and apoptosis of osteocytes and osteoblasts: a novel mechanism of action with therapeutic potential

Los bifosfonatos son drogas ampliamente utilizadas para el tratamiento de patologías en las que hay un aumento en la fragilidad ósea. Estos agentes detienen la pérdida de hueso al inhibir la actividad de los osteoclastos, las células que resorben el hueso. Sin embargo, el modesto efecto de los bifosfonatos en el aumento en la masa ósea no explica completamente la disminución en la incidencia de fracturas observada en individuos tratados con estos agentes. Basados en la falta de correlación entre el aumento de la densidad mineral y la disminución en la incidencia de fracturas, hemos explorado la posibilidad de que parte del efecto beneficioso de los bifosfonatos se debe a la inhibición de la apoptosis de los osteocitos. Los osteocitos, osteoblastos diferenciados que se rodean de matriz ósea, constituyen la mayoría de las células que forman el hueso, y, a través de sus prolongaciones, forman una red que recorre el hueso. Debido a su posición en el hueso, los osteocitos constituyen las células ideales para percibir cambios mecánicos u hormonales e iniciar señales que llevan a la reparación del tejido, previniendo el deterioro del hueso y la posibilidad de fracturas. Los osteocitos se comunican entre sí y con las células en la superficie del hueso a través de canales de conexinas (Cx), especialmente Cx43. Nuestro grupo ha demostrado que los bifosfonatos, aún los que carecen de actividad anti-catabólica, previenen la apoptosis de osteocitos in vitro e in vivo. La protección de la viabilidad celular requiere la apertura de hemicanales de Cx43, pero es independiente de la activación de las uniones gap. La apertura de los hemicanales es seguida por la activación de la quinasas Src y ERKs.

Osteogenesis imperfecta.

Background: Osteogenesis imperfecta (OI) is a rare metabolic bone disorder characterized by increased bone fragility, low bone mass, recurrent fractures and numerous extra-osseus features. Many patients remain undiagnosed and unattended particularly in developed countries. Presently, medical management with bisphosphonates has changed the scenario. Materials and Methods: Twenty consecutive patients of OI were enrolled over a period of four years. Their clinical features, radiology, and biochemical parameters and treatment outcome were analysed. Results: Of the 20 patients, 16 (80%) were male and 4 (20%) were female. Mean age (SD) of the patients was 20.8 (13.8) years. All the patients had presented with fractures, the number of fractures per person varying from 1 to 20. Long bones were predominantly involved and thirteen (65%) had deformities of long bones. Ten (50%) had a positive family history of fractures after trivial traum. Eleven (55%) patients had dentiginous imperfecta (DI) and ten (50%) had blue sclerae at presentation. Impaired hearing was present in 1 patient only. Calcium profile was normal. Nine patients received pamidronate. Fracture frequency and pain decreased remarkably in these patients. Conclusion: Patients with OI presented late, predominantly with fracture of long bones, deformities and blue sclerae. Pamidronate therapy remarkably decreased fractures and pain in these patients. ©

Intramedullary stabilization of long bones in osteogenesis imperfecta

This review article focuses on a rare disease, osteogenesis imperfecta, which may be encountered during practice. The causes, pathology and modalities of management are reviewed with special emphasis on intramedullary fixation for stabilization of long bone fractures to improve the quality of life of the patient

Alendronate treatment in children with osteogenesis imperfecta.

BACKGROUND: Recent studies reported beneficial effect of cyclical intravenous administration of pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta (OI). However, this treatment requires frequent hospital admissions and is relatively expensive. Alendronate is an oral bisphosphonate effectively used in adults with osteoporosis. Experience with alendronate treatment in children with OI is limited. AIMS: To report our experience with alendronate in children with OI. METHODS: 12 children with OI (7 with type I, 4 with type III and 1 with type IV; 7 boys, 5 girls) aged 1.8 to 15.4 years (7.9+/-; 4.4 yrs) were included in this retrospective study. The patients were treated with alendronate in a dose of 5-10 mg/day along with calcium (500 mg/day) and vitamin D (400-1000 IU/day) supplements for 19.8+/-11.3 months (range: 7-46 months). Serum calcium (Ca), phosphorus (P), alkaline phosphatase (ALP), osteocalcin (OC), pyrilinks-D and urinary Ca/Cr ratio were studied 3 monthly and bone mineral density (BMD) by DXA on 6-12 monthly basis. RESULTS: Fracture rate of the patients significantly decreased after treatment (1.2+/-1.5 vs. 0.16+/-0.32 per year, P<0.05). Treatment improved bone density in each individual case. Z-scores of lumbar DXA (L2-L4) significantly increased during treatment (-4.60+/-1.30 vs - 2.47+/-1.52, P< 0.05). Urinary pyrilinks-D decreased with treatment (90.8+/-136.3 vs. 35.1+/-29.9, P< 0.05). Serum Ca, P, ALP, OC and urinary Ca/Cr did not change significantly during treatment. CONCLUSION: We conclude that alendronate is effective, safe and practical alternative to intravenous bisphosphonates in treatment of children with OI.

Tratamiento de osteogénesis imperfecta con bisfosfonatos / Treatment of osteogenesis imperfecta with bisphosphonates

El tratamiento con bisfosfonatos (BP), ha mejorado la calidad de vida de los pacientes con osteogénesis imperfecta (OI). Los efectos benéficos son el alivio del dolor, la reducción de la incidencia de fracturas, la mejor movilidad corporal y la recuperación en las formas vertebrales. El tratamiento es más efectivo durante el período de crecimiento. Se presenta una actualización del tema. De la lectura de los anales se destacan los siguientes interrogantes: ¿Por cuánto tiempo deberá instituirse el tratamiento? ¿Es la vía oral tan efectiva como la endovenosa? ¿Cuál es la mejor dosis? ¿Cuándo suspender el tratamiento? ¿Se conservará la integridad del tejido óseo después de un tratamiento prolongado? ¿Qué fenómenos ocurren en el tejido óseo después de la interrupción de la terapia?.

Treatment with bisphosphonates (BP) improves the quality of life of patients with osteogenesis imperfecta (OI). Beneficial effects are the relief of bone pain, a reduction of fracture incidence, improvement of corporal mobility and recovery of normal vertebral form. Treatment is less effective after completion of growth is here. An update of the literature is here presented. A number of important unsolved questions have been pointed out: for how long should treatment be instituted? Is the oral route as effective as the intravenous one? Which is the best dose? When treatment should be stopped? How well preserved is the longterm integrity of the bones? Which are the phenomena occurring in bone tissue after interruption of therapy?.

Oral alendronate in osteogenesis imperfecta.

We report a case of Osteogenesis Imperfecta (OI) in an eight-year-old boy who was admitted with complaints of recurrent long bone fractures. With oral alendronate treatment significant increment occurred in the bone mineral density and the number of fractures decreased. The usage of oral bisphosphonates is inexpensive and easy to administer in selected cases of OI. This case report supports the usage of oral alendronate treatment as an alternative treatment in OI.

Osteogenesis imperfecta no adulto e resposta ao alendronato / Osteogenesis imperfecta in adult and alendronate response

A Osteogênese Imperfecta (OI) é um distúrbio hereditário do tecido conjuntivo, devido a um defeito qualitativo ou quantitativo do colágeno tipo I. Osteopenia, fraturas recorrentes e deformidades ósseas são as principais características da doença. Alguns pacientes também apresentam escleras azuladas. Os bisfosfonatos parecem constituir terapêutica eficiente em crianças, mas há poucos dados sobre o uso dessas drogas em adultos com 0I. Descrevemos o caso de uma paciente de trinta anos com 01 e múltiplas fraturas até a puberdade. Durante a primeira gestação as dores ósseas retornaram, piorando após o parto. Os marcadores bioquímicos sugeriam altas taxas de remodelação óssea, sendo iniciado alendronato sádico 10mg ao dia. Em poucos meses houve melhora das dores ósseas. Após o primeiro ano, a densidade mineral óssea aumentou em 10,8 por cento na coluna lombar (CL) e 2,3 por cento no coro femural (CF). No final do terceiro ano, o ganho total foi de 21,70;0 em CL e 10,9 por cento em CF. Nossos dados sugerem que o alendronato seja boa opção terapêutica em adultos com Osteogenesis Imperfecta.